Le glucagon : pourquoi, quand et comment l’utiliser avec un diabète type 1 ?

Le glucagon, c’est quoi ? 

Le glucagon est une hormone sécrétée par les cellules alpha (α) des îlots de Langerhans du pancréas, glande de l’abdomen participant à la digestion et à la production d’hormones déversées dans le sang¹. Les îlots comportent aussi des cellules bêta qui fabriquent de l’insuline.

Glucagon et diabète de type 1 : généralités 

L’absence d’insuline chez les personnes atteintes de diabète de type 1 déséquilibré ou insuffisamment traité s’accompagne d’une hyper sécrétion du glucagon² (qui sera alors corrigée avec la normalisation glycémique).

Après le repas, les personnes ayant un diabète connaissent une élévation du glucagon (hyperglucagonémie), par diminution du (rétro)contrôle des cellules bêta sur la fonction des cellules alpha5.

Toutefois, au fil du temps, un défaut de production de glucagon va s’installer, d’autant plus marqué si le diabète est ancien (atteinte progressive des cellules α des îlots de Langerhans). Cette altération secondaire de la fonction des cellules alpha expliquerait la diminution avec le temps de la réponse hyperglycémiante, en cas d’hypoglycémie.

Quelles sont les fonctions principales du glucagon chez une personne ne présentant pas de diabète de type 1 ?

Un pancréas sain sécrète à la fois de l’insuline (cellules bêta β) et du glucagon (cellules alpha α) pour maintenir une glycémie normale. Chez une personne sans diabète le glucagon est sécrété pour ramener le taux de sucre à un niveau normal lorsque la glycémie est trop basse. 

C’est une substance hyperglycémiante. C’est l’hormone du besoin en énergie, notamment des muscles dans des conditions comme le jeûne et l’exercice physique. Ses propriétés sont opposées à celle de l’insuline qui est hypoglycémiante (baisse du taux de sucre dans le sang). Il y a une balance entre ces deux hormones, insuline et glucagon, pour maintenir le taux de sucre dans le sang à des valeurs normales.

L’action principale du glucagon 

 L’organisme stocke le glucose sous une forme de réserve, le glycogène, en quantité importante dans le foie. En cas de besoin (jeûne, exercice musculaire…), le glucagon va permettre le déstockage rapide de glucose pour répondre aux besoins de l’organisme.

Cependant, les réserves du foie sont limitées. Quand les besoins en énergie de l’organisme persistent et dépassent les capacités du foie, l’organisme fait alors appel à une autre réserve : les graisses (ou lipides), lesquelles, sous l’influence en particulier du glucagon (et de la carence en insuline), pourront être transformées en corps cétoniques³. Le plus fréquent de ces corps cétoniques, le ß- hydroxybutyrate, synthétisé dans le foie, passe dans le sang et pourra alors être utilisé comme carburant alternatif au glucose, dans les tissus périphériques. 

Quelle est l’origine de la sécrétion de glucagon ?

Le principal stimulant de la sécrétion de glucagon est la baisse de la glycémie⁴. Le stress, par le biais de l’activation du système nerveux autonome, l’ingestion de protéines⁵, et certains acides gras peuvent également stimuler la sécrétion de glucagon. 

Puis-je avoir recours au glucagon avec un diabète de type 1 ? Si oui, quand l’utiliser ?

Le glucagon est le traitement de l’hypoglycémie sévère. On parle d’hypoglycémie grave, lorsque la personne souffrant de diabète a besoin de l’aide d’une tierce personne pour prendre son traitement. 

Si la personne ne peut se resucrer par voie orale (jus de fruits, sucre etc..) et en particulier si elle est inconsciente, le glucagon pourra alors être administré par voie sous-cutanée ou intramusculaire par un tiers. Après injection, il entraînera une élévation du taux de sucre dans le sang, dans les 5 à 15 minutes, et pendant environ 10 à 40 minutes. Le glucagon existe en pharmacie sous forme de kit injectable⁶. Le glucagon existe également sous forme de poudre nasale à diffuser directement dans la narine de la personne concernée⁷.  

Avec les progrès technologiques, peut-on envisager d’autres utilisations du glucagon pour le diabète ?

Les progrès technologiques ont le potentiel d’améliorer la vie des personnes vivant avec un diabète en réduisant le risque d’hypoglycémie, en favorisant le contrôle global de la glycémie et en améliorant leur qualité de vie. 

Une solution bi-hormonale à l’insuline et au glucagon pour le diabète : vers un remplacement du système à une seule hormone ?

Des systèmes de délivrance automatisés d’insuline (qui s’inscrivent dans la catégorie scientifique des « pancréas artificiels ») à une seule hormone (insuline uniquement) et à deux hormones (insuline et glucagon) ont été développés pour les personnes vivant avec un diabète, reposant sur la connexion d’une ou deux pompe(s) à insuline à une mesure continue du glucose (MCG) et à un algorithme de commande (hébergé dans un dispositif dédié ou directement dans la pompe).

Pour les solutions bi-hormonales (insuline + glucagon), l’insuline se comporte comme un « frein » du taux de sucre dans le sang, le glucagon comme un « accélérateur » et la surveillance glycémique permet d’adapter la vitesse de chacun à l’aide d’algorithmes de calcul, pour normaliser la glycémie en toute situation (« boucle fermée »). 

Des scientifiques ont étudié ces solutions et ont démontré que le système bi-hormonal (insuline-glucagon) comparé au système mono hormonal (insuline seule), permettrait de réduire le pourcentage de temps passé en hypoglycémie pour les personnes vivant avec un diabète, en particulier en cas d’activité physique. Cependant, la solution bi-hormonale présente des limites : 

• plus encombrante et astreignante, 
• nécessité de changer chaque jour la cartouche de glucagon, 
• manque de stabilité de la solution à température ambiante, 
• effet inconnu de l’utilisation de glucagon de façon prolongée⁸, ce qui explique sans doute que pour l’instant la plupart des études de boucle fermée concernent des systèmes mono-hormonaux⁹. 

Glucagon et diabète de type 2  

Pour améliorer le contrôle du diabète, le glucagon et notamment la limitation de ses effets pourrait être une voie de traitement envisagée, en particulier dans le diabète de type 2 où la sécrétion de glucagon est importante (réduction voire inhibition de sa sécrétion).

Le glucagon pourrait-il être à l’avenir une cible thérapeutique ?

Des molécules développées et testées en laboratoire, pour freiner de façon prolongée l’effet du glucagon (antagonistes des récepteurs au glucagon), ont montré des résultats encourageants sur le plan du contrôle glycémique. Les effets indésirables observés avec ces molécules ne permettent toutefois pas d’envisager leur utilisation en pratique clinique (augmentation du LDL – cholestérol, développement anormal des cellules alpha). La recherche se poursuit, pour limiter l’action du glucagon chez les personnes vivant avec un diabète^10,11,12.

Sources

1. Grimaldi A. Traité de diabétologie. Glucagon. Paris : Flammarion, 2005 ; pp. 67-89.
2. Gromada J, Franklin I, Wollheim CB. Alpha-cells of the endocrine pancreas: 35 years of research but the enigma remains. Endocr Rev 2007; 28:84-116
3. Quesada I, Tudurí E, Ripoll C, Nadal A. Physiology of the pancreatic alpha-cell and glucagon secretion: role in glucose homeostasis and diabetes. J Endocrinol 2008;199:5-19.
4. Unger RH, Orci L. Paracrinology of islets and the paracrinopathy of diabetes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Sep 14;107(37):16009-12. 
5. Brown RJ, Sinaii N, Rother KI. Too much glucagon, too little insulin: time course of pancreatic islet dysfunction in new-onset type 1 diabetes. Diabetes Care 2008; 31:1403-1404.
6. https://www.vidal.fr/substances/1644/glucagon/
7. https://diabetealecole.ca/competences/glucagon1
8. Peters TM Haidar A. Dual-hormone artificial pancreas: benefits and limitations compared with single-hormone systems. Diabet Med 2018 ; 35 : 450- 9
9. Méta Analyse de Bekiari 2018, BMJ. 2018; 361:1310.
10. Evans MR, Wei S, Posner BA, Unger RH . An AlphaScreen Assay for the Discovery of Synthetic Chemical Inhibitors of Glucagon Production.J Biomol Screen. 2016 Apr;21(4):325-32. 
11. Guan HP, Yang X, Lu K. Glucagon receptor antagonism induces increased cholesterol absorption.J Lipid Res. 2015 Nov;56(11):2183-95
12. Yu R. Mahvash Disease: 10 Years After Discovery. Pancreas. 2018 May/Jun ;47(5) :511-515.